我们在开头说过，伊壁鸠鲁学派的发展后来越出了雅典和希腊本土，在希腊化终结之时，已经传遍了当时的西方世界，各地出现了一些信奉伊壁鸠鲁主义的社团和著名人物。
在罗马共和国末期，伊壁鸠鲁哲学在意大利获得了很大的发展，盛极一时。它对自由思想的坚持和反对迷信的态度，得到了罗马帝国早期一些上层人物的尊敬，甚至吸引过青年时期的大诗人维吉尔。
罗马共和国末期是一个大动荡的年代，马略和苏拉争权，凯撒向庞培开战，屋大维和安东尼打斗。罗马经常被血洗，许多达官贵人、元老院议员被处死、被谋杀或被迫自杀。许多达官贵人当然希望远离血腥的政治，在乡下的庄园里寻找快乐。
但此后，伊壁鸠鲁主义开始衰落。
学者们把伊壁鸠鲁主义衰落的原因归结为两个：
首先是罗马帝国建立以后的新形势，不利于伊壁鸠鲁主义的进一步传播；
其次是基督教的兴起和上升为帝国国教，使包括伊壁鸠鲁学派在内的整个希腊哲学走向了终结。
罗马帝国气吞六合，席卷八荒，囊括了整个地中海，幅员极其广阔，全盛时控制着大约590万平方公里的土地。它迫切需要加强中央集权，也迫切需要相应的入世主义哲学引领，在这一点上，伊壁鸠鲁学派显然远远不如斯多葛学派（提出“世界城邦”和“世界公民”概念）。
罗马的第一位元首屋大维提出了恢复旧宗教，遵循斯多葛派道德的治国理念——这就像汉武大帝要积极进取，就必然要抛弃怀疑主义，抛弃黄老哲学而转向有神论，转向儒家一样。
当然，在罗马帝国建立后的头两个世纪里，伊壁鸠鲁学派并没有销声匿迹，它与其他一些哲学学派处在激烈的论战之中。但与斯多葛学派相比，已经黯然失色。
后来，伊壁鸠鲁哲学不幸地遇上了一个比斯多葛学派更为强有力的对手——正在强劲生长的基督教。
《圣经新约》记载，使徒保罗到雅典传教，曾经与伊壁鸠鲁学派和斯多葛学派发生激烈的争论。
保罗告诉雅典人以及“伊壁鸠鲁和斯多亚两门的学士”，你们的“未识之神”就是创造宇宙和万物的上帝。祂从一本造出万族的人（“本”有古卷作“血脉”），住在全地上，并且预先定准了他们的年限和所住的疆界；以便叫他们悔改，寻求真神。祂已经定好了日子，要藉着祂所设立的耶稣基督按公义审判天下。
保罗谴责伊壁鸠鲁之类的哲学说：“你们要当心，不要让人用哲学和空洞的妄言把你们引入邪道。去顺从人的传说，顺从世界的自然力量，而不顺从基督。因为神本性一切的丰盛，都有形有体的居住在基督里面”（《新约·哥罗西书》第2章第8节）
据说，一些重要的基督教思想家在皈依基督以前，曾接触或信仰过伊壁鸠鲁主义。随着基督教社团的迅速增长，伊壁鸠鲁主义以及其他哲学派别的发展，逐渐停滞，日益式微。——罗马皇帝对基督教的打压，并不能改变此消彼长的历史走向。
君士坦丁被军队拥立为帝后，于公元312年侵入意大利。
10月的一天夜里，在罗马附近的米尔维亚桥，忧心忡忡的君士坦丁正在为第二天即将到来的大战发愁，当他眺望星空之际，他和他的大军突然看到苍茫的天空中出现了一个硕大无朋的火红色十字架，并伴随着这样的字样：依靠祂，你将大获全胜。他请教一位主教，主教对他说：“这就是你们罗马所迫害的耶稣。你若靠这十字架就可以得胜。”于是他下令，全军在甲胄和盾牌上缝上十字。结果依靠基督的佑护，他在台伯河畔战胜了挑战者马克森提，统一了西部帝国。
随即于公元313年颁布《米兰赦令》，宣布基督教为帝国的正式宗教，并赐予基督教许多特权，如教会有权接受遗产和捐赠，神职人员豁免赋税、徭役，要成为官吏必须是基督徒等等（他本人还建造了多座著名教堂）。——君士坦丁本人后来也皈依了基督教，罗马帝国军队在他有生之年，一直在绣有基督标记的军旗下行军，所向披靡，战无不胜，顺利地统一了罗马全境。
君士坦丁大帝还于324年召集尼西亚宗教大会，确立了《尼西亚信条》，几十年后，大势所趋之下，基督教终于成了罗马帝国的国教，唯我独尊，荡涤异端。
在这种情况下，希腊哲学和其他哲学派别一样，逐渐削弱，并最后走向了终结。圣奥古斯丁（公元354年11月13日 - 430年8月28日）在公元410年时宣称：伊壁鸠鲁哲学和斯多亚哲学以及其他一些希腊哲学派别已经被人们遗弃了，再也不能对基督教的信仰构成威胁。他说：“它的灰烬已经冰凉，不可能再迸发出火星来了。”
公元3世纪初，伊壁鸠鲁主义在一些大城市和希腊罗马世界的边远地区还在活动。但到了公元4世纪中期，伊壁鸠鲁主义正在死亡或已经死亡。
伊壁鸠鲁学派在罗马帝国晚期除了充当基督教批判的无神论的靶子以外，已经没有什么学术影响。